ВЕДЗИЖЕВА ЭЛИНА РУСЛАНОВНА

 

Нарушения репродуктивного здоровья у женщин с расстройствами жирового обмена

1. Ожирение и метаболический синдром (МС) – определение, эпидемиология, факторы риска, медико-социальная значимость.

В течение длительного времени считалось, что основными функциями жировой ткани являются хранение запасенной энергии, теплоизоляция, а также термогенез (P. Trayhurn, J.H. Beattie, 2001). Однако, в настоящее время известно, что жировая ткань является важнейшим эндокринным органом в организме человека, в котором происходят синтез и секреция различных биологически активных веществ, называемых адипокинами, оказывающих как аутокринное, так и паракринное влияние. Адипокины играют значительную роль в регуляции метаболизма глюкозы и липидов, энергетическом гомеостазе, пищевом поведении, оказывают влияние на чувствительность тканей к инсулину, воспаление, местный и системный иммунитет, адипогенез, ангиогенез и систему гемостаза (E. Budak, M. Fernandez Sanchez, 2006; P. Fischer-Posovszky, M. Wabitsch, 2007). Помимо адипоцитов, в жировой ткани обнаружено большое количество клеток других типов, к которым относятся эндотелиальные, нервные и иммунокомпетентные клетки, например, моноциты, макрофаги, Т- и В-лимфоциты, дендритные и тучные клетки, нейтрофилы, эозинофилы, перициты, фибробласты, а также недифференцированные клетки-предшественники жировой ткани (S.E. Wozniak, L.L. Gee, 2009; M. Esteve Ràfols, 2014; M. Exley, L.E. Hand, 2014; V.J. Vieira-Potter, 2014). Баланс между этими различными типами клеток тесно связан с поддержанием энергетического гомеостаза. Выявлено, что размер адипоцитов, их число, поляризация лимфоцитов и соотношение моноциты / макрофаги, тесно связаны с ожирением и метаболическими расстройствами (V.J. Vieira-Potter, 2014; M. Esteve Ràfols, 2014).

Считается, что жировая ткань играет основную роль в развитии системного воспаления, которое наблюдается при ожирении. Убедительно показано, что у человека и некоторых других млекопитающих ожирение ассоциировано со значительной инфильтрацией тканей макрофагами и другими иммунными клетками. Высокая распространенность нарушений жирового обмена и значительное влияние на здоровье людей делают ожирение серьезной проблемой здравоохранения практически во всех странах мира. Выявлено, что распространенность ожирение в последние 3 десятилетия выросла практически в 2 раза.

Согласно данным ВОЗ, в настоящее время в мире около 1,5 миллиардов взрослого населения имеют избыточный вес или ожирение (A.B. Crujeiras, F.F. Casanueva, 2014). Данные отечественных исследователей также демонстрируют высокую распространенность нарушений жирового обмена — около 50 % населения России имеет избыточную массу тела, а 30 % – ожирение (Г.А. Мельниченко, Т.И. Романцова, 2004; А.В. Косыгина, О.В. Васюкова, 2009).
Избыток жировой ткани в организме является основным признаком ожирения: у женщин более 30% от общей массы тела, у мужчин более 20% при индексе массы тела (ИМТ) более 30 кг/м2 (R. Sturm, R. An, 2014). Результаты многочисленных эпидемиологических исследований продемонстрировали, что наиболее часто нарушениями жирового обмена страдают женщины. Выявлено, что среди женщин репродуктивного возраста от 30 до 60% имеют избыточную массу тела, а 25-27% страдают ожирением (И.Б. Манухин, М.А. Геворкян, 2006). Согласно данным ВОЗ, ожидается увеличение частоты ожирения до 50% среди женского населения к 2025 году. Установлено, что нарушения липидного обмена как у женщин, так и у мужчин играют важную роль в развитии расстройств репродуктивного здоровья (E.S. Jungheim, J.L. Travieso, 2012; M.A. Sanchez-Garrido, M. Tena-Sempere, 2013).

Пищевое поведение, физическая активность, генетическая предрасположенность, психологические факторы, пол и этническая принадлежность являются наиболее важными факторами, которые вносят вклад в количество и распределение жировой ткани (S. de Ferranti, D. Mozaffarian, 2008). Количество адипоцитов отражает баланс между отложениями жировой ткани (липогенез) и ее расходом (липолиз). Липиды составляют до 85% от массы жировой ткани и 95% от объема адипоцитов являются триглицериды (ТГ). Оставшиеся 5% представляют собой воду и белки, в том числе адипокины (M.E. Trujillo, P.E. Scherer, 2006). Показано, что ожирение является хроническим многофакторным заболеванием, развивающимся вследствие дисбаланса между получаемой из пищи и затрачиваемой энергией (H. Jr. Bohler, S. Mokshagundam, 2010). Избыточная энергия накапливается в адипоцитах, что приводит к возникновению дисфункции жировой ткани и развитию патологических последствий ожирения, таких как сахарный диабет, сердечно-сосудистых, онкологических и неврологических заболеваний (M.K. Badman, J.S. Flier, 2007).

Наличие нарушений липидного обмена и ожирение являются основным фактором развития метаболического синдрома (МС). Концепция «метаболического синдрома» активно развивается в течение последних нескольких десятилетий как реакция научного сообщества и врачей на растущее число пациентов, обладающих несколькими значимыми факторами риска развития сердечно-сосудистых и некоторых других заболеваний и повышенной смертностью (J.E. Shaw, D.J. Chisholm, 2003). Термин «метаболический синдром» впервые был использован в работе M. Hanefeld и W. Leonardt в 1981 году, однако ещё в 1921 году E. Kylin, шведский врач, продемонстрировал связь между высоким артериальным давлением (АД), высоким уровнем глюкозы в крови (гипергликемией) и гиперурикемией, а а в 1948 году известный отечественный врач Е.М. Тареев описал образ «гипертоника, страдающего ожирением и нарушениями белкового обмена» (M.A. Cornier et al., 2008). Позже в 1947 году, J. Vague выявлено, что висцеральное ожирение ассоциировано с нарушениями обмена веществ, обнаруживаемых при сердечно-сосудистых заболеваниях и сахарном диабете (СД) 2 типа (J. Kaur , 2014). На основании этих данных, P. Avogaro и G. Crepaldi в 1965 году, представили доклад на ежегодной Европейской ассоциации по изучению диабета, в котором авторы описали синдром, обусловливающий развитие гипертонии, гипергликемии и ожирения (P. Avogaro, G. Crepaldi, 1965). Значительный вклад в изучение МС внес G. Reaven, который в 1988 году описал «синдром Х», включающий гипертензию, гипергликемию, нарушение толерантности к глюкозе, повышение уровня триглицеридов (ТГ) и низкий уровень холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), а также ввел понятие «инсулинорезистентности» (ИР). Уже в 1999 году были предложены первые диагностические критерии МС, предполагающие выделение у больного как минимум одного основного и двух дополнительных факторов (WHO, 1999). На протяжении последнего десятилетия активно изучаются патофизиологические механизмы развития МС, а также влияния отдельных его составляющих на прогноз, отмечается существенное расширение возможностей консервативного лечения пациентов с МС. В большом количестве исследований выявлено, что развитие МС тесно связано не только с сердечно-сосудистыми заболеваниями, но и с другими патологическими состояниями, из которых наиболее убедительно продемонстрирована роль МС в развитии синдрома поликистозных яичников (СПЯ), неалкогольной жировой болезни печени (синдром Y) и онкологических заболеваний (синдром Z) (S. Braun et al., 2011; L.W. Cho, 2011; E. Kassi et al., 2011; I.C. Amihăesei, L. Chelaru, 2014).

МС определяется как кластер отдельных симптомов, признаков или изменений лабораторных показателей, имеющих общие патогенетические механизмы развития и приводящие к развитию общих осложнений. Эти клинические и лабораторные признаки включают наличие атерогенной дислипидемии, артериальной гипертензии, нарушения толерантности к глюкозе, наличие провоспалительного и протромботического состояния (.M. Grundy et al., 2005; R.K. Simmons et al., 2010). К настоящему времени выработано множество критериев МС, но наиболее часто используемыми являются критерии Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) (K.G. Alberti, P.Z. Zimmet, 1998), Европейской группы по изучению резистентности к инсулину (B. Balkau, M.A. Charles, 1999), III Национальной образовательной программы по холестерину (NCEP ATP III) (J.I. Cleeman, 2001), Американской ассоциации клинических эндокринологов (AACE) (D. Einhorn, G.M. Reaven, 2003) и Международной Диабетической Федерации (IDF) (International Diabetes Federation, 2005).

Тем не менее, несмотря на активное изучение, на сегодняшний день диагностические критерии МС не являются строго определёнными (М.Н. Мамедов, 2006; Ю.И. Журавлев, В.Н. Тхорикова, 2014). Основные отличия касаются необходимости выделения ИР в качестве основного патогенетического компонента МС, а также неопределенно количество и набор дополнительных критериев и признаков. Согласно критериям ВОЗ, предложенным в 1999 году, основным критерием МС является ИР при наличии как минимум 2-х дополнительных признаков (высокое АД, повышенный уровень ТГ, сниженный уровень ЛПВП, абдоминальное ожирение и микроальбуминурия). Критерии МС, предложенные Европейской группой по изучению ИР (EGIR) также основаны на выделении ИР как ведущего признака и обязательном присутствии 2-х дополнительных (артериальная гипертензия, гипертриглицеридемия, абдоминальное ожирение и повышение глюкозы натощак более 6,1 ммоль/л) (B. Balkau, M.A. Charles, 1999). В критериях экспертного совета III Национальной образовательной программы по холестерину (NCEP-ATP III) не предполагается выделение основного и дополнительных критериев, а диагностика МС осуществляется при наличии у обследуемого любых трех из пяти признаков (повышение глюкозы натощак более 6,1 ммоль/л, абдоминальное ожирение, гипертриглицеридемия, снижение ЛПВП и артериальная гипертензия) (Z.T. Bloomgarden, 2003). Критерии NCEP-ATP III, также как и критерии ВОЗ, позволяют диагностировать МС у пациентов с СД, но не предполагают ИР в качестве ведущего патогенетического признака МС, поэтому, согласно данным критериям, его наличие не является обязательным.

С развитием знаний о взаимосвязи МС с наличием других заболеваний связана выработка критериев Американской Ассоциации клинических эндокринологов, согласно которым ИР, абдоминальное ожирение, артериальная гипертензия, дислипидемия и повышение уровня глюкозы являются основными признаками, а гиперкоагуляция, гиперурикемия, и СПЯ, как дополнительные (S.M. Grundy et al., 2005). В Критериях Международной федерации диабета (2005), основным критерием диагностики МС является абдоминальное ожирение (окружность талии более 94 см у мужчин и 80 см у женщин) (IDF, 2005). В виду большого количества разногласий между существующими критериями диагностики МС, в 2009 году ведущими международными организациями были предложены Унифицированные Критерии диагностики МС, согласно которым МС может быть диагностирован при наличии 3-х из 5-ти нижеперечисленных признаков (K.G. Alberti et al., 2009):

• Абдоминальное ожирение (данные, специфичные для отдельных стран и популяций);
• ТГ более 1,7 ммоль/л (150 мг/дл) или медикаментозная терапия гипертриглицеридемии;
• Снижение ЛПВП: у мужчин: <1,0 ммоль/л (40 мг/дл), у женщин: <1,3 ммоль/л (50 мг/дл) или медикаментозная терапия дислипидемии;
• Повышенный уровень АД 130/85 мм рт. ст. или прием антигипертензивной терапии пациентом с артериальной гипертензией в анамнезе;
• Повышенный уровень глюкозы натощак 100 мг/дл или прием сахароснижающей терапии.

Общемировая распространенность МС составляет от 10% до 84%, в зависимости от региона, городской или сельской местности, состава (пол, возраст, раса, и этническая) изучаемого населения, а также используемых критериев диагностики (S. Desroches, B. Lamarche, 2007; G.D. Kolovou, K.K. Anagnostopoulou, 2007). По данным IDF около одной четверти населения земли имеют признаки МС (International Diabetes Federation, 2005). Высокий социально-экономический статус, малоподвижный образ жизни, высокий ИМТ статистически значимо ассоциированы с развитием МС. A.J. Cameron и J.E. Shaw (2004) пришли к выводу, что наличие генетической предрасположенности, питание, уровень физической активности, курение, семейный анамнез сахарного диабета и образование в значительной степени влияют на распространенность МС и его компонентов (A.J. Cameron, J.E. Shaw, 2004). По данным Национального исследовательского центра здоровья и питания (NHANES) распространенность МС составила 5% среди субъектов с нормальным весом, 22% среди людей с избыточным весом и 60% среди людей, страдающих ожирением (Y.W. Park, S. Zhu, 2003). Также выявлено существенное повышения риска развития МС с возрастом (10% у лиц в возрасте 20-29 лет, 20% в возрасте 40-49 лет и 45% в возрасте 60-69 лиц) (J. Kaur , 2014). Распространенность МС (на основе критериев NCEP-ATP III, 2001) варьирует от 8% до 43% у мужчин и от 7% до 56% у женщин во всем мире (A.J. Cameron, J.E. Shaw, 2004). По данным европейского исследования DECODE, МС в соответствии с критериями ВОЗ, NCEP и IDF диагностируется у соответственно 27,0%, 25,9% и 35,9% мужчин и 19,7 %, 23,4 %, и 34,1 % женщин (G. Hu et al., 2004). A. Ponholzer и C. Temml (2008) сообщили о высокой распространенности МС среди женщин в постменопаузе, которая варьирует от 32,6% до 41,5%. В отчете Фремингемского исследования было продемонстрировано, что увеличение массы тела более чем на 2,25 кг после 16-ти лет связано увеличением риска развития МС на 45% (Wilson PWF, Kannel WB, 1999). Сходные данные были получены также L. Palaniappan и M.R. Carnethon (2008), которые показали, что увеличение окружности талии на 11 см связано с 80% увеличением риска развития синдрома в течение 5 лет (L. Palaniappan, M.R. Carnethon, 2008).

В Российской популяции, по данным З.Н. Токаревой (2010), выявляется у 20% взрослых при использовании критериев ATP III и у 28% при использовании критериев IDF (2006). По данным другого крупномасштабного эпидемиологического исследования, распространенность МС в Новосибирске в выборке взрослого населения в возрасте 45-69 лет составляет 26% (Г.И. Симонова и соавт., 2006). Представленные данные сопоставимы с частотой МС в большинстве других популяций мира и свидетельствуют о важном медико-социальном значении проблемы МС.

ИР является ключевым патофизиологическим компонентом развития МС. Под данным термином предполагается снижение чувствительности инсулинзависимых тканей (прежде всего мышечной и жировой) к эндогенному и экзогенному инсулину, что приводит к снижению биологических эффектов инсулина, даже несмотря на отсутствие нарушения его продукции бета-клетками поджелудочной железы (J. Ren, P. Anversa, 2015). Жировая ткань является ключевым фактором в развитии и прогрессировании ИР. Активно протекающие в жировой ткани метаболические процессы обеспечивают поступление большого количества свободных жирных кислот (СЖК) и цитокинов в системный кровоток (E.L. Hoffman, T. VonWald, 2015).

Высвобождающиеся вследствие липолиза в висцеральных адипоцитах СЖК поступают в воротную вену и печень, а также общий кровоток. В печени это приводит к уменьшению связывания гепатоцитами инсулина и развитию гиперинсулинемии, торможению супрессивного влияния инсулина на глюконеогенез, а также к системной гиперинсулинемии, которая, в свою очередь, способствует развитию периферической ИР (И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, 2007; E.L. Hoffman, T. VonWald, 2015). Попадая в системный кровоток, СЖК способствуют нарушению поглощения глюкозы и ее утилизации в мышечной ткани и усилению периферической ИР. Избыточное содержание СЖК в крови служит источником накопления ТГ и продуктов неокисленного метаболизма СЖК в скелетных мышцах, миокарде и, соответственно, нарушения инсулинзависимой утилизации глюкозы в этих тканях. Также СЖК оказывают прямое токсическое воздействие на бета-клетки островков Лангерганса поджелудочной железы (эффект липотоксичности) (N. Bassi, I. Karagodin, 2014; C.J. Smith, K.K. Ryckman, 2015).

В условиях ИР и избытка СЖК нарушается обмен липидов, что приводит к развитию атерогенной дислипидемии. Вследствие замедления катаболизма Т, повышенной аккумуляции ЛПОНП происходит накопление холестерина в макрофагах, повышение уровня ЛПНП, обладающих высокой способностью к окислению и проникновению в субэндотелиальное пространство сосудистой стенки и высоким сродством к рецепторам ЛПНП, что способствует к включению частиц ЛПНП в процесс атерогенеза (И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, 2007; E.L. Hoffman, T. VonWald, 2015).

Необходимо отметить, что ИР и МС приводят не только к нарушению различных видов обмена, но и созданию хронического протромботического и провоспалительного состояния, что объясняет связь между наличием МС и риском развития не только сердечно-сосудистых, но и воспалительных и аутоиммунных заболеваний (E. Scarpellini, J. Tack, 2012; E. Fuentes et al., 2013; F. Samad, W. Ruf, 2013). Наличие ИР также сопровождается развитием эндотелиальной дисфункции. Выявлено, что у пациентов с МС наблюдается увеличение концентрации молекул клеточной адгезии, ингибитора активатора плазминогена, тканевого фактора и фибриногена, а также большого количества провоспалительных цитокинов (M. Rohla, T.W. Weiss, 2013; E.L. Hoffman, T. VonWald, 2015).

Кроме того, ожирение является важнейшим фактором риска развития нарушений репродуктивной функции у женщин. Импульсная секреция гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) и, как следствие, нормальная функция репродуктивной оси зависит от правильного баланса энергии, что предполагает достаточное потребление пищи, адекватное потребление энергии и затраты на терморегуляцию (J.W. Hill, J.K. Elmquist, 2008; M.A. Sanchez-Garrido, M. Tena-Sempere, 2013). Известен тот факт, что развитие энергетического дисбаланса зачастую является причиной нарушения репродуктивной функции. У молодых женщин, чрезмерное истощение зачастую сопровождается задержкой полового созревания, в то время как преждевременное половое созревание может быть проявлением ожирения (Jr. J. Donato, R.M. Cravo, 2011; A.B. Motta, 2012). Ожирение влияет на репродуктивную систему женщин на протяжении всей жизни. Метаболические нарушения оказывают влияние на половое развитие, а в репродуктивном возрасте связаны с повышенным риском развития гиперандрогении и овуляторной дисфункции (A.L. Hirschberg, 2009; B. Chughtai, R.K. Lee, 2011; K. Michalakis, G. Mintziori, 2013).

2. Жировая ткань как эндокринный орган. Участие жировой ткани в осуществлении репродуктивной функции

В жировой ткани синтезируется большое число разнообразных пептидных веществ, называемых адипокинами. Некоторые из них вырабатываются в адипоцитах, тогда как другие – в стромальных клетках жировой ткани, а также в макрофагах, мигрирующих в жировую ткань при ожирении (J.N. Fain, B. Buehrer, 2008). К настоящему времени выявлено множество различных адипокинов, из них некоторые непосредственно попадают в кровоток и оказывают системные эффекты на организмы, тогда как другие действуют только как аутокринные или паракринные регуляторы в жировой ткани (D.B. Campos, 2008). Показано, что наиболее важную роль в осуществлении женской репродуктивной функции играют лептин, адипонектин, ингибитор активатора плазминогена (PAI-1) и TNF-а (K. Michalakis, G. Mintziori, 2013).

Лептин (от греческого слова «Leptos» — мясо) является 16 кДа полипептидом из 167-аминокислот, который синтезируется преимущественно жировыми клетками, но также экспрессируется в гипоталамусе, гипофизе, желудке, плаценте и тканях молочной железы (S.H. Chou, C. Mantzoros, 2014). Впервые лептин был выделен на моделях мышей с мутацией гена ob. Рецептор лептина (Lepr), также называемый рецептором ожирения (Оb-R), представляет собой один трансмембранных доменных рецепторов, который экспрессируется в сосудистых сплетениях (E. Budak, M. Fernandezsanchez, 2006). На сегодняшний день выявлено 6 изоформ этого рецептора (Оb-Rа, B, C, D, E, и F), что обусловлено альтернативным сплайсингом РНК (E. Gorska, K. Popko, 2010). Среди них, растворимые изоформы Ob-Re способны регулировать концентрацию лептина в сыворотке крови, тогда как только изоформа Ob-Rb обладает способностью к передаче сигнала внутрь клетки (X. Chen, X. Jia, 2013).

Лептин конститутивно секретируется адипоцитами пропорционально жировой массе (E. Budak, M. Fernandezsanchez, 2006). Он подавляет аппетит и способствует расходу энергии, главным образом, оказывая непосредственное влияние на нейроны гипоталамуса, а также модулирует внутриклеточную передачу сигналов при стимуляции рецепторов инсулина (D.L. Morris, L. Rui, 2009; M.J. Moreno-Aliaga, S. Lorente-Cebrian, 2010).

У человека, врожденный дефицит лептина связан с развитием тяжелого ожирения, нарушением толерантности к глюкозе и ИР, что может успешно корректироваться заместительной терапией рекомбинантным лептином. Таким образом, было показано, что у таких людей терапия лептином приводит уменьшению ожирения, восстановлению репродуктивной функции и регрессу других симптомов, связанных с дефицитом лептина (J. Licinio, S. Caglayan, 2008; Jr.J. Donato, R.M. Cravo, 2011). Таким образом, лептин является важнейшим регулятором энергетического гомеостаза и защищает периферические ткани от чрезмерного накопления липидов (U. Meier, A.M. Gressner, 2004). Кроме того, было выявлено, что лептин регулирует метаболизм жирных кислот, оказывает антистеатогенное действие и предохраняет от развития липотоксикоза (И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, 2007; M. Brinkoetter, F. Magkos, 2011).

Кроме того, показано, что лептин взаимодействует с большим количеством нейропептидов в центральной нервной системе. Воздействуя на центр насыщения, он подавляет синтез и секрецию орексигенного нейропептида Y в нейронах дугообразного ядра в вентральном медиальном ядре гипоталамуса, где подавляет синтез другого орексигенного Agouti-подобного пептида (G.J. Hausman, C.R. Barb, 2012). Помимо этого, подавляет экспрессию эндоканнабиноидов, оказывающих положительное влияние на аппетит, а также стимулирует нейроны, экспрессирующие альфа-меланоцит-стимулирующий гормон, который подавляет аппетит и потребление пищи (M. Petzel, 2007; Jr. J. Donato, R.M. Cravo, 2011).

В дополнение к значительной роли лептина в регуляции энергетического гомеостаза, этот гормон также играет важную роль в репродуктивной функции женщин. Дефицит лептина его рецептора вследствие мутации соответствующих генов ассоциированы с развитием бесплодия и задержкой полового созревания у человека и грызунов (И.И. Дедов, Г.А. Мельниченко, 2007; X. Chen, X. Jia, 2013). Кроме того, выявлено, что лептин и его рецептор участвуют в поддержании других функций женской репродуктивной системы, в том числе лактации, фолликулогенеза и стероидогенеза в яичниках, роста доминантного фолликула, а также созревания эндометрия и регуляции менструального цикла (D. Israel, S. Jr. Chua, 2010; A.M. Clempson, G.E. Pollott 2011; E. Dos Santos, V. Serazin, 2012). Также показано, что лептин играет значительную роль в функционировании гипоталамо-гипофизарно-яичниковой оси. В культуре клеток гипофиза крыс было продемонстрировано, что лептин индуцирует образование и секрецию фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ) гормонов, как в присутствие, так и без добавления гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) (K. Ogura, M. Irahara, 2001). Кроме того, у мышей с нокаутом гена лептина или его рецептора наблюдалось значительное снижение уровня ЛГ и неполное развитие репродуктивных органов. Назначение рекомбинантного лептина ob-ob мышам привело к индукции полового развития и созреванию половых органов, повышению секреции ЛГ и восстановлению фертильности, что демонстрирует важную роль лептина в функционировании женской репродуктивной системы (J.Jr. Donato, R.M. Cravo, 2011).

Снижение уровня лептина также было выявлено в перитонеальной жидкости у женщин с эндометриозом (M.A. Bedaiwy, 2005). Кроме того, у женщин с гипоталамической формой аменореи, в условиях отрицательного энергетического баланса, терапия рекомбинантным лептином привела к восстановлению менструальной функции, увеличению объема яичников, повышению концентрации и частоты пиков ЛГ и нормализации функции надпочечников (P. Fietta, 2005; T. Kelesidis, C.S. Mantzoros, 2006; S.H. Chou, J.P. Chamberland, 2011). Экспрессия рецепторов лептина обнаружена в клетках теки и гранулезы яичников, эпителии маточных труб и в эндометрии (A. Cervero, J.A. Horcajadas, 2005; J.A. Craig, H. Zhu, 2005). Также было показано, что лептин усиливает эффекты гонадотропинов, инсулина и инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) на стероидогенез в тканях яичника и созревание ооцитов (K. Michalakis, G. Mintziori, 2013).

Адипонектин был впервые выделен в 1995 году. Это белок, состоящий из 244 аминокислот (30 кДа), который экспрессируется в основном в белой жировой ткани, но также и в других тканях, таких как мышцы и кости (E. Lord, S. Ledoux, 2005). Адипонектин также известен как Acpr30 (адипоцит комплемент-связывающий белок 30 кДа) или GBP 28 (желатин-связывающий белок) (T. Kadowaki, T. Yamauchi, 2005). Адипонектин является продуктом транскрипции гена apM1 и циркулирует в плазме крови в виде олигомера или тримера (E. Budak, M. Fernandez Sanchez, 2006). В периферических тканях адипонектин воздействует на 3 вида рецепторов — AdipoR1, AdipoR2 и t-кадгерин (M. Reverchon, C. Ramé, 2014). В организме человека уровень экспрессии мРНК адипонектина изменяется в зависимости от локализации, например, экспрессия белка ниже в висцеральной жировой ткани, чем в подкожной жировой ткани (R. Drolet, C. Bélanger, 2009). В отличие от других адипокинов, концентрация адипонектина в плазме крови обратно пропорциональна ИМТ (R. Drolet, C. Bélanger, 2009).

Адипонектин структурно относится к семейству 1Q комплемента и обнаруживается в высоких концентрациях (> 0,01% от общего белка) в сыворотке крови здоровых лиц (T. Kadowaki, T. Yamauchi, 2005). Хорошо известна его роль в улучшении чувствительности тканей к инсулину (B. Lee, J. Shao, 2013) и регулировании различных процессов, включая синтез липидов, энергетический гомеостаз и атерогенную активность (T. Kadowaki, T. Yamauchi, 2005; B. Lee, J. Shao, 2013). Выявлено, что низкий уровень адипонектина в плазме крови предшествует возникновению инсулинрезистентности. В исследовании, проведенном E. Budak и M. Fernandez Sanchez (2006) показано, что адипонектин снижает резистентность тканей к инсулину, стимулируя фосфорилирование тирозина рецептора инсулина, а также уменьшая поступление жирных кислот в печень, что способствует снижению продукции глюкозы печенью и синтеза триглицеридов (E. Tomas, T.S. Tsao, 2002). Кроме того, адипонектин стимулирует поглощение глюкозы в печени и мышцах, снижает активность глюконеогенеза в печени, а также способствует бета-окислению жирных кислот в скелетных мышцах (K.H. Pietilainen, K. Kannisto, 2006; H.F. Escobar-Morreale, M. Insenser, 2008).

Адипонектин действует главным образом через два рецептора, сопряженных с G-белками — AdipoR1 и AdipoR2. Интересен тот факт, что внутриклеточная и внеклеточная ориентация N- и С-концов этих белков противоположны классической ориентации рецепторов, сопряженных с G-белками. Кроме того, сообщалось, что Т-кадгерин служит рецептором для мультимеров адипонектина (C. Hug, J. Wang, 2004). Выявлено, что в культуре человеческих эмбриональных клеток почек (НЕК293) даун-регуляция транскрипции T-кадгерина в улучшает опосредованную ERK1 / 2 активацию адипонектина, что позволило авторам предположить, что Т-кадгерин либо конкурирует за места связывания с AdipoR1 / R2, либо препятствует связывания адипонектина с рецептором в эффекторных органах (M.H. Lee, R.L. Klein, 2008).

Важно отметить, что в крупном проспективном исследовании показано, что низкий уровень адипонектина в сыворотке крови является сильным и независимым предиктором развития СД 2 типа (C. Heidemann, Q. Sun, 2008). Также считается, что высокая концентрация адипонектина является фактором снижения риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы и частоту инфаркта миокарда, ускоряя процесс регенерации эндотелия (C. Savopoulos, K. Michalakis, 2011). Как и другие адипокины, адипонектин участвует в регуляции сосудистого тонуса и артериального давления. Он влияет на калиевые каналы, что обусловливает эндотелий-зависимую вазодилатацию. Одним из наиболее хорошо изученных эффектов адипонектина является увеличение синтеза оксида азота (N. Ouchi, R. Shibata, 2006). Помимо этого, адипонектин обладает антиатерогенным и противовоспалительным действием, что обусловливает его кардиопротективные свойства (D.B. Campos, M.F. Palin, 2008). Таким образом, адипонектин, который является распространенным циркулирующим протеином в основном в жировой ткани, по-видимому, основным модулятором действия инсулина.

Адипонектин регулирует выработку гормонов и экспрессию генов в соматотрофах и гонадотрофах гипофиза, ингибируя секрецию ЛГ, но не оказывает влияния на концентрации ФСГ (E. Dos Santos, R. Pecquery, 2012). В яичниках, адипонектин был обнаружен в фолликулярной жидкости, также его экспрессия была выявлена в ооцитах, желтом теле и клетках теки яичников (C. Chabrolle, L. Tosca, 2007а; 2007b). AdipoR1 и AdipoR2 рецепторы были идентифицированы в различных типах клеток фолликула (клетки кумулюса, зернистые клетки и клетки теки) у крыс, коров, свиней, рыб, птиц и в том числе у человека (S.I. Nishio, Y. Gibert, 2008; V. Maillard, S. Uzbekova, 2010). Однако были выявлены различия в уровне экспрессии — уровень мРНК AdipoR1 был выше, чем у AdipoR2 в зернистых клетках и клетках теки крупных фолликулов, тогда как противоположный паттерн экспрессии наблюдается в ооцитах, полученных из этих фолликулов (M.R. Tabandeh, A. Hosseini, 2010). Эти результаты убедительно показывают, что экспрессия адипонектина и его рецепторов дифференцированно модулируется в зависимости от типа клеток и их зрелости.

Влияние адипонектина на стероидогенез в клетках гранулезы и теки, а также процесс созревания яйцеклеток изучалось в исследованиях in vitro. У человека и крыс в зернистых клетках адипонектин увеличивает секрецию прогестерона и эстрадиола в ответ на влияние ИФР-1 (C. Chabrolle, L. Tosca, 2009). Выявлено, что у крыс, это увеличение обусловлено активацией сигнализации рецептора ИФР-1 и увеличением экспрессии белка ароматазы (C. Chabrolle, L. Tosca, 2007). В культуре клеток гранулезы клеток обнаружено, что AdipoR1 участвуют в выживаемости клеток, тогда как AdipoR2 преимущественно участвуют в стероидогенезе (P. Pierre, P. Froment, 2009). В 2009 году G. Gutman и V. Barak продемонстрировали увеличение концентрации адипонектина в фолликулярной жидкости яичника человека в ответ на воздействие рекомбинантного ЛГ. Также выявлено, что в культуре клеток адипонектин подавляет синтез андростендиона и экспрессию генов рецептора ЛГ и ключевых ферментов пути синтеза андрогенов (CYP11A1 и CYP17A1) (F.V. Comim, K. Hardy, 2013). Кроме того, обнаружено, что в этих клетках, нокдаун генов AdipoR1 и AdipoR2 статистически значимо связан с повышенной секрецией андростендиона (D.V. Lagaly, P.Y. Aad, 2008).

Резистин был впервые идентифицирован в 2001 году C.M. Steppan и S.T. Bailey. Он представляет собой циркулирующий богатый цистеином белок молекулярной массой 12 кДа, который принадлежит к семейству «резистин-подобных молекул» или «Fizz» (found in inflammatory zone) (D.R. Schwartz, M.A. Lazar, 2011). Молекула резистина состоит из гомодимеров, соединенных дисульфидными мостиками. В исследованиях показана роль резистина в развитии инсулинорезистентности и ожирения у грызунов, однако его роль в организме человека остается окончательно неясной. У человека резистин в основном синтезируется моноцитами и макрофагами и в меньшей степени клетками поджелудочной железы (A.H. Minn, N.B. Patterson, 2003), в легких (L. Patel, A.C. Buckels, 2003) и в плацентарной ткани (S. Yura, N. Sagawa, 2003), в то время как у грызунов его экспрессия более выражена в жировой ткани (S. Kaser, A. Kaser, 2003). Инъекции резистина грызунам вызывают развитие инсулинрезистентности, тогда как введение антител к резистину повышает чувствительность к инсулину у мышей с ожирением (C.M. Steppan, S.T. Bailey, 2001; A. Stofkova, 2010). Эти данные свидетельствуют о том, что резистин-индуцированная резистентность к инсулину и увеличение уровня циркулирующего резистина способствует снижению чувствительности к инсулину при ожирении. Тем не менее, в организме здорового человека, экспрессия гена резистина очень низка, а механизмы влияния гормона на рецептор и сигнальный путь остаются неизвестными (Yamauchi J., Osawa H., 2008; B. Sánchez-Solana, J. Laborda, 2012). Несмотря на активное изучение, роль резистина в патогенезе ожирения и инсулинрезистентности остается не достаточно ясной — в настоящее время резистин рассматривается в качестве регулятора адипогенеза, поскольку он ингибирует дифференцировку первичных преадипоцитов в адипоциты (Burnett M.S., Devaney J.M., 2006; Zhang J., Zhou L., 2011).

Экспрессия резистина была выявлена в яичниках крыс и человека (M. Reverchon, M. Cornuau, 2013). Кроме того, резистин модулирует функции клеток гранулезы, такие как стероидогенез и пролиферация клеток в ответ на добавление ИФР-1. Кроме того, L.J. Spicer и N.B. Schreiber (2011) показали, что резистин ингибирует стероидогенез в недифференцированных (мелких фолликулах) зернистых клеток и ингибирует митогенез дифференцированных зернистых клеток. В культивируемых клетках теки человека, рекомбинантный резистин увеличивает активность 17α-гидроксилазы, маркера яичниковой гиперандрогении у женщин с СПЯ (I. Munir, H.W. Yen, 2005). Кроме того, в культуре клеток резистин увеличивает секрецию прогестерона, андростендиона и тестостерона, увеличивая уровни CYP11A1, 3betaHSD, CYP17A1 и 17beta HSD (L.J. Spicer, N.B. Schreiber, 2011). Эти данные свидетельствуют о том, что резистин может оказывать влияние на функцию яичников в естественных условиях.

TNF-α секретируется различными клетками, включая макрофаги, лимфоциты и адипоциты (M.E. Trujillo, P.E. Scherer, 2006). Основным источником TNF-α являются макрофаги, число которых значительно увеличивается при ожирении (M. Mitchell, D.T. Armstrong, 2005). Кроме того, в исследовании, проведенном C.A. Blum и B. Muller (2009) убедительно показано, что уровень TNF-α повышается в период ранней постменопаузы и снижается в ответ на лечение эстрогенами, что указывает на определенное влияние половых стероидов на синтез TNF-α.

Молекулярные механизмы влияния TNF-α на развитие инсулинорезистентности при ожирении остаются окончательно неизученными, однако предполагается, что TNF-α ингибирует передачу сигналов инсулина путем снижения активности тирозинкиназы и фосфорилирования субстрата инсулинового рецептора-1 (S.M. O’Brien, 2007; Q.C. Ogbuji, 2010). Помимо этого, TNF-α снижает секрецию адипонектина адипоцитами и подавляет экспрессию Glut-4 транспортеров глюкозы и рецепторов инсулина (T. Tzanavari, P. Giannogonas, 2010). В некоторых работах было показано, что TNF-α снижает секрецию ГнРГ и ЛГ что, таким образом, влияет на стероидогенез в яичниках (M.K. Badman, J.S. Flier, 2007; K. Michalakis, G. Mintziori, 2013).

В последние годы активно исследуется роль гормонов, секретируемых клетками желудочно-кишечного тракта, в частности, грелина. Грелин является пептидом из 28 аминокислот, который служит лигандом для рецептора стимулятора секреции гормона роста (GHS-R). Он вырабатывается в основном клетками желудка (66% -75% от общего количества) (Y. Date, M. Kojima, 2000) и гипофиза (N. Murakami, T. Hayashida, 2002), а также в небольших количествах в кишечнике (H. Ariyasu, K. Takaya, 2001). В центральной нервной системе, экспрессия грелина была выявлена в нейронах третьего желудочка, ядрах гипоталамуса и мезолимбической системы (K. Michalakis, G. Mintziori, 2013). Наиболее важная роль грелина в организме человека является его влияние на аппетит. Показано, что грелин является гормоном голода и ответственен за пищевое поведение (A. Stengel, Y. Tache, 2012). Концентрации грелина низки у людей с ожирением и выше у высоких и худых, что отражает различные потребности в пище (W. Gibson, J. Liu, 2010; G. Angelidis, K. Dafopoulos, 2012). Выявлено, что грелин стимулирует секрецию гормона роста, инсулина, пролактина и АКТГ (J. Roa, M. Tena-Sempere, 2014). Кроме того, грелин регулирует деятельность сердечно-сосудистой системы, стимулирует пролиферацию и дифференцировку клеток, синтез провоспалительных цитокинов и глюкозы влияет на многие физиологические процессы, такие как сон и моторика желудка (G. Muccioli, T. Lorenzi, 2011; A.N. Comninos, C.N. Jayasena, 2014). В нескольких исследованиях также была продемонстрирована роль грелина в регуляции функций женской репродуктивной системы и его влияние на синтез и секрецию половых гормонов гипоталамуса и гипофиза (M.E. Trujillo, P.E. Scherer, 2006; A.V. Sirotkin, S. Pavlova, 2013).

Доступные в настоящее время результаты исследований о влиянии грелина на секрецию гормонов гипоталамуса и гипофиза достаточно противоречивы. В большинстве исследований было выявлено, что грелин оказывает подавляющее действие на секрецию гормонов гипоталамуса и гипофиза (A. Rak-Mardyla, 2013), тем не менее, другие источники свидетельствуют о стимулирующем влиянии грелина на продукцию ФСГ и ЛГ (A. Repaci, A. Gambineri, 2011). Существует теория, согласно которой грелин косвенно снижает секрецию ЛГ путем ингибирования ГнРГ и подавления экспрессии гена Kiss1, ответственного за синтез кисспептина, играющего важную роль в регуляции полового созревания (D. Szczepankiewicz, M. Skrzypski, 2010; A. Repaci, A. Gambineri, 2011).

Данные современных исследований убедительно демонстрируют, что грелин и его рецепторы (GHS-R1a и GHS-R1b) присутствуют в тканях яичников млекопитающих. В организме человека грелин был выявлен в интерстициальных клетках, ооцитах и клетках желтого тела (A. Repaci, A. Gambineri, 2011). Эти данные позволили предположить, что грелин может являться системным и паракринным регулятором роста и развития фолликулов в яичниках (S.H. Chou, C. Mantzoros, 2014). В исследованиях in vitro было показано, что грелин способен ингибировать стероидогенез в человеческой культуре клеток гранулезы независимо от присутствия хорионического гонадотропина путем воздействия на рецепторы ГнРГ (A.N. Comninos, C.N. Jayasena, 2014). Помимо этого, также выявлено ингибирующее влияние грелина на секрецию ИФР-1 и простагландина F клетками гранулезы, что может быть обусловлено целесообразностью подавления репродуктивной функции в условиях алиментарной недостаточности и голодания (M. Tena-Sempere, 2008; G. Angelidis, K. Dafopoulos, 2012). Также некоторые авторы заявляют о наличии антиапоптотических и пролиферативных эффектов грелина на ткани яичника (A. Rak-Mardyla, 2013; D. Galliano, J. Bellver, 2013).

Интересен тот факт, что грелин и его рецепторы были идентифицированы в эндометрии, а также клетках морулы и на более поздних стадиях развития эмбриона (A. Repaci, A. Gambineri, 2011). Установлено, что в условиях длительного голодания высокие уровни грелина могут оказывать негативное влияние на предимплантационное развитие и жизнеспособность эмбриона через свои рецепторы (T. Lorenzi, R. Meli, 2009; J. Roa, M. Tena-Sempere, 2014). Тем не менее, роль грелина в осуществлении репродуктивной функции на сегодняшний день изучена недостаточно полно, что диктует необходимость проведения дальнейших исследований.

3. Патофизиологические механизмы развития нарушения репродуктивной функции у пациенток с МС

Результаты проведенных к настоящему времени исследований убедительно демонстрируют, что наличие ожирения статистически значимо увеличивает риск развития нарушений репродуктивного здоровья, таких как нарушения менструального цикла вследствие ановуляции, бесплодие, развитие гиперпластических процессов эндометрия и онкологических процессов (Obesity and reproduction: an educational bulletin, 2008). Метаболические нарушения, индуцированные ожирением, приводят к возникновению инсулинорезистентности, лежащей в основе таких заболеваний, как СПЯ, сопровождающимся олигоменореей и гиперандрогенией (H. Jr. Bohler, S. Mokshagundam, 2010). Кроме того, множественные эффекты, оказываемые адипокинами на гипоталамо-гипофизарно-яичниковую ось, также могут приводить к подавлению овуляции что, таким образом, представляет собой еще один возможный механизм, посредством которого ожирение может увеличить риск возникновения нерегулярных менструаций и ановуляции (P.D. Taylor, A.M. Samuelsson, 2014).

У молодых женщин наличие ожирение зачастую приводит к развитию дислипидемии, инсулинорезистентности, хронического воспаления, а также других компонентов метаболического синдрома, что наблюдается в рамках СПЯ. Считается, что СПЯ развивается, прежде всего, вследствие нарушения регуляции эндокринного гомеостаза в гипофизарно-яичниковой системе и периферических органах и тканях (печень, жировая ткани и надпочечники), что, в конечном счете, приводит к неадекватной выработке эстрогенов, гиперандрогении и ИР (S. Quezada, C. Avellaira, 2006). M.A. Kirschner и E. Samojlik (1990) одними из первых выявили, что у женщин с ожирением увеличивается синтез тестостерона, дигидротестостерона и Δ4-андростендиона (Δ4-Α) по сравнению с женщинами с нормальным весом. Также авторами было выявлено, что у женщин с ожирением преимущественно верхней половины тела концентрации тестостерона и эстрадиола значительно выше, чем при нижнем типе ожирения. Кроме того, ожирение верхней половины тела связано со снижением концентрации ГСПС сравнению с женщинами с распределением жировой ткани в нижней половине тела (16,1 ± 5,7 против 18,9 ± 6,1 нмоль/л) (M.A. Kirschner, E. Samojlik, 1990). В исследовании 33 женщин с ожирением в пременопаузе выявлено, что увеличение количества висцерального жира было связано со значительным снижением ГСПС и соотношения свободного эстрадиола / свободного тестостерона (S. Korhonen, M. Hippelainen, 2003). Кроме того, убедительно показано, что значение индекса свободных андрогенов (free androgen index) статистически значимо связано с наличием у пациентки абдоминального ожирения и увеличением диастолического артериального давления (S. Korhonen, M. Hippelainen, 2003).

Брюшное ожирение ассоциировано с высокими уровнями инсулина в плазме крови (C. Payette, P. Blackburn, 2009), которые приводят к подавлению печеночного синтеза глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС) и увеличению продукции андрогенов яичниками. Эти изменения приводят в повышению активности процессов ароматизации в яичниках и, следовательно, уровня циркулирующих эстрогенов. Основной функцией ГСПС в организме является доставка стероидных гормонов к тканям и органам-мишеням. Стимулирующее влияние на синтез ГСПС оказывают эстрогены, гормон роста и гормоны щитовидной железы, андрогены и инсулин, напротив, подавляют продукцию ГСПС (F. Linkov, R. Edwards, 2008). По данным современных исследований, наличие у человека к значительному снижению уровня ГСПС в плазме крови, повышению уровня свободного тестостерона и увеличению его клиренса.

Кроме того, инсулин повышает ЛГ-опосредованный стероидогенез в клетках теки яичников, что приводит к увеличению продукции яичниковых андрогенов (M. Metwally, T.C. Li, 2007; N. Mu, Y. Zhu, 2012). В свою очередь, гиперандрогения является фактором, приводящим к апоптозу клеток гранулезы, в то время как периферическая конверсия андрогенов в эстрогены в жировой ткани ингибирует секрецию гонадотропинов (K. Michalakis, G. Mintziori, 2013).

Важно отметить, что неблагоприятное влияние ожирения на клетки, окружающие ооцит, ассоциировано с более низкими концентрациями антимюллерова гормона (АМГ) (N. Santoro, B. Lasley, 2004; E.W. Freeman, C.R. Gracia, 2007). Наличие МС также может оказывать прямое влияние на качество ооцитов. Выявлено, что у женщин с МС повышается концентрация С-реактивного белка в фолликулярной жидкости, что указывает на значительную роль фолликулярного микроокружения (R.L. Robker, L.K. Akison, 2009). Считается, что повышение уровня С-реактивного белка у пациенток с МС является маркером оксидативного стресса и хронического воспаления, что снижает потенциал развития ооцита (R.L. Robker, L.K. Akison, 2009; К. Michalakis, G. Mintziori, 2013). Эти факторы также могут оказывать неблагоприятное влияние на развитие эмбриона и имплантацию, что может быть причиной бесплодия (P. Fischer-Posovszky, M. Wabitsch, 2007). В одном из исследований было выявлено, что обработка эмбрионов in vitro избыточными количествами пальмитиновой кислоты — жирной кислоты, которая обнаруживается в матке и маточных трубах при ожирении, приводит к аномальной эмбриональной экспрессии рецептора IGF-1, отвечающего за сигнализацию инсулина в тканях эмбриона. Авторами показано, что беременности, наступившие после переноса таких эмбрионов зачастую характеризовались развитием у плода синдрома задержки роста, а также МС (E.S. Jungheim, J.L. Travieso, 2012). В других работах с аналогичной моделью сахарного диабета II типа, было показано, эмбриональная резистентность к инсулину ассоциирована с высоким риском самопроизвольного выкидыша, также авторами выявлено, что метформин, препарат, сенсибилизирующий к инсулину, значительно снижает этот риск (E.S. Jungheim, K.H. Moley, 2008). Тем не менее, в настоящее время отсутствуют результаты крупным рандомизированных исследований, подтверждающих эффективность и безопасность применения метформина у женщин с ожирением и невынашиванием беременности (E.S. Jungheim, K.H. Moley, 2008; A.B. Crujeiras, F.F. Casanueva, 2014).

В крупном когортном исследовании, было выявлено, что среди женщин с ожирением и СПЯ статистически значимо чаще наблюдают нерегулярные менструальные циклы в связи с негативным влиянием избыточной массы тела на функцию желтого тела (N. Santoro, B. Lasley, 2004). В другой работе, проведенной G. De Pergola и M. Tartagni (2009) показано, что среди 266 женщин с ожирением и нормальной фертильностью у 64,3% отмечался регулярный менструальный цикл, у 21,4% — олигоменорея и у 14,3% — гиперменорея и/или полименорея. Авторами отмечено, что наибольшую окружность талии, ИМТ и концентрации инсулина в крови имели женщины с олигоменореей, по сравнению с пациентками с нормальной массой тела (G. De Pergola, M. Tartagni, 2009).

В многонациональном когортном исследовании 3302 женщин (Study of Women’s Health across the Nation (SWAN), было выполнено ежедневное определение уровней половых гормонов подгруппе из 848 женщин. По результатам было выявлено, что женщины с ИМТ <25 кг/м2 имели статистически значимо более высокие, в сравнении с пациентками с избыточной массой тела, концентрации ФСГ и ЛГ в соответствии с фазами менструального цикла (N. Santoro, B. Lasley, 2004). В другом исследовании оценивался гормональный профиль 22 фертильных женщин с избыточным весом или ожирением в сравнении с 10 женщинами с нормальной массой тела. У женщин с избыточным весом наблюдалось значительное снижение концентраций ФСГ (р <0,001) и ЛГ (р <0,001) по сравнению с пациентками из контрольной группы. Кроме того, авторами выявлена отрицательная корреляция между значениями ФСГ и ЛГ с ИМТ и окружностью талии (р <0,001 и р <0,01, соответственно) (G. De Pergola, S. Maldera, 2006).

Неоднократно было показано, что хроническая ановуляция является основной причиной возникновения гиперпластических процессов эндометрия, метроррагии и дисфункциональных маточных кровотечений. Отсутствие адекватного воздействия прогестерона в условиях гиперэстрогении приводит к избыточной пролиферации эндометрия, развитию его гиперплазии и кровотечений (И.Б. Манухин, М.А. Геворкян, 2006; A.B. Motta, 2012).
Наличие ожирения статистически значимо ассоциировано с развитием некоторых онкологических заболеваний. Убедительно показано, что среди женщин, ожирение является фактором риска рака эндометрия, яичников, шейки матки, а также злокачественных опухолей молочной железы (H. Boeing, 2013). В крупном мета-анализе с участием 25 157 женщин с раком яичников, выявлено, что высокий ИМТ статистически значимо ассоциирован со значительным увеличением риска рака яичников (V.C. Beral, 2012). Необходимо отметить, что этот риск не изменяется в зависимости от наличия сопутствующих факторов, а также гистологических подтипов рака, за исключением пограничных серозных опухолей. С наличием избыточной массы тела также связан риск развития рака шейки матки. У женщин с ожирением риск развития рака шейки матки в 2 раза выше (ОШ 2,1 [95% ДИ, 1.1-3.8]) по сравнению с женщинами, которые не страдают ожирением (V.C. Beral, 2012). Кроме того, ожирение является основным фактором риска развития рака эндометрия; установлено, что 30-34% всех случаев рака эндометрия наблюдается у пациенток с избыточной массой тела или ожирением (P.M. Webb, 2013). Показано, что гиперинсулинемия и резистентность к инсулину являются наиболее значимыми факторами развития рака эндометрия независимо от массы тела женщины (G.F. Yaylali, S. Tekekoglu, 2010). Предполагают, что молекулярные механизмы развития патологического процесса в эндометрии связаны с активацией ключевых сигнальных путей, включая PI3K / Akt и Рас / MAPK. Эта активация PI3K / Akt и МАРК Ras / путей приводит к увеличению экспрессии инсулиноподобного фактора роста-1 (ИФР-1) и его рецепторов, что способствует митогенезу раковых клеток в эндометрии (H.A. Beydoun, M.A. Beydoun, 2012).

4. Заключение

На сегодняшний день ожирение является одной из наиболее серьезных и актуальных проблем медицины, которая в большинстве стран мира приняла характер важнейшей неинфекционной эпидемии. Показано, что ожирение является хроническим многофакторным заболеванием, развивающимся вследствие дисбаланса между получаемой из пищи и затрачиваемой энергией.
В последние десятилетия активно изучаются развивающиеся при ожирении метаболические расстройства, а также коморбидность ожирения с большим количеством других заболеваний.

Это привело к появлению концепции «метаболического синдрома» — определяется как кластер отдельных симптомов, признаков или изменений лабораторных показателей, имеющих общие патогенетические механизмы развития и приводящие к развитию общих осложнений. В большом количестве исследований выявлено, что развитие МС тесно связано не только с сердечно-сосудистыми заболеваниями, но и с другими патологическими состояниями, из которых наиболее убедительно продемонстрирована роль МС в развитии синдрома поликистозных яичников, неалкогольной жировой болезни печени и онкологических заболеваний. В последние десятилетия выявлено множество факторов, участвующих в патогенезе ожирения и метаболического синдрома, которые оказывают влияние на различные этапы репродуктивного процесса и приводят к неблагоприятным репродуктивным исходам у женщин. Тем не менее, современные исследования зачастую демонстрируют противоречивые и неоднозначные результаты, что диктует необходимость проведения дальнейших исследований.